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    本發明揭露一種治療一個體受結核分枝桿菌感染之症狀的方法，其包括對該個體施予一藥學上有效劑量之式I所示之化合物。在較佳實施例中，式I所示之化合物係為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮，可顯著地抑制結核分枝桿菌在單核細胞中的胞內存活及生長，其抗結核效果係為部分地透過CD13而導致單核細胞活化以藉此殺死結核分枝桿菌。
    公开号:TW201309290A
    申请号:TW101107175
    申请日:2012-03-03
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Yen-Ta Lu；I-Fang Tsai
    申请人:Mackay Memorial Hospital；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    治療肺結核病之用途
    本發明係關於一種治療肺結核病之用途及醫藥組合物，特別是關於一種治療一個體受結核分枝桿菌感染之用途及醫藥組合物。
    肺結核(Tuberculosis,TB)是一種常見且易致死的傳染疾病，其主要是由分枝桿菌株所引起，且通常是結核分枝桿菌。肺結核通常會攻擊肺部但不會影響到身體其他部位。當帶原者咳嗽、打噴嚏或吐痰時，便可藉由空氣傳染。肺結核在人類發生的傳染多數演變為無症狀、潛伏性感染，只有十分之一的潛伏性感染者最終會演變為肺結核病，若不進行治療其致死率可達50%。
    肺結核病的典型症狀為慢性咳嗽、痰中帶血、發燒、夜間盜汗及體重下降，若是在其他器官發生感染則會造成各種不同的疾病。肺結核病的診斷主要需藉由放射線檢測(通常是胸腔X光檢測)、結核菌素皮內測試、血液檢測、顯微鏡檢測以及將體液進行微生物培養檢測。若必要時，接觸者亦需進行篩檢及治療。就治療肺結核病而言，結核分枝桿菌對於抗生素的抗藥性成為越來越嚴重的問題，例如多重抗藥性肺結核。目前肺結核的預防需依賴篩檢及疫苗施打，通常是卡介苗(Calmette-Gurin vaccine)。
    儘管肺結核可藉由藥物治療而控制，但感染人口數仍不斷增加。其中一問題便在於目前仍無法有效快速檢測肺結核潛伏感染的診斷方式，故無法有效地進行治療。因此，針對上述缺點及需求，亟需一種製備可治療及/或預防結核分枝桿菌引起肺結核藥物之用途及醫藥組成物。
    氮氧雜丁酮(Azetidinones)是一種可有效降低膽固醇及/或抑制在哺乳動物的動脈壁中含膽固醇損傷的形成。美國專利U.S. Pat. No. 5,631,365,U.S. Pat. No. 5,767,115及U.S. Pat. No. 5,846,966揭露一種降血膽固醇藥物之羥基取代-氮氧雜丁酮，其可用於治療及預防動脈粥狀硬化(atherosclerosis)。特別是，其中一種常見之化合物：(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮，如式Ia所示。
    如上所述之化合物為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮，稱為易希替米(ezetimibe)，一種可用於降低膽固醇的抗高血脂藥物，作用是在腸道中降低膽固醇的吸收，尤其是ezetimibe作用於小腸的刷狀緣可抑制小腸對於膽固醇的吸收，因可與膽固醇吸收的關鍵媒介物結合，該關鍵媒介物即為腸道上皮細胞及肝細胞中的NPC1L1蛋白(Niemann-Pick C1-Like 1 protein)。除了此種直接影響外，ezetimibe減少膽固醇吸收而導致細胞表面的低密度膽固醇(LDL)受器增加且增加LDL-膽固醇攝取進入細胞，因此減少了會導致動脈粥狀硬化及心血管疾病之血漿LDL含量。當其他降膽固醇藥物無法相容時，該藥物可單獨使用、或與statins共同使用。ezetimibe的商業上命名為Zetia或Ezetrol。然而，ezetimibe及其他相關醫藥組成物從未被報導可用於治療肺結核。上述化合物有利於發展一種可應用於治療肺結核患者的醫藥組成物及製備藥物的用途。
    本發明之目的在於提供一種易希替米(ezetimibe)或其藥學上可接受鹽類在製備治療一個體之受結核分枝桿菌感染症狀藥物的用途，以用於治療受結核分枝桿菌感染之患者。
    在一方面，本發明係關於一種式I所示之化合物或其藥學上可接受鹽類在製備治療一個體之受結核分枝桿菌感染症狀藥物的用途，其中
    R1係選自由下列所組成之群組：氯，氟,-C≡C-C1-6烷基-NR2R3,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基-NR2R3,-C1-8烷基-NR2R3,-C≡C-C1-4烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-(CH2)XCH=CH-C1-4烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-C1-6烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-C≡C-C1-6烷基-R3a,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基-R3a,-C1-8烷基-R3a-C≡C-C1-6烷基,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基,-C1-8烷基,-C2-15炔基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C2-15烯基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C1-15烷基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,且x為選自0,1,或2之整數：R2為個別地選自由-H及-C1-3烷基所組成之群組；R3為個別地選自由-H,-C1-3烷基,-C(O)-C1-3烷基,-C(O)-NR2R2,-SO2-C1-3烷基及-SO2-苯基所組成之群組；R3a為選自由-C(O)-NR2R2,-SO2-C1-3烷基，及-SO2-苯基所組成之群組；R4為選自由下列所組成之群組：-H,-OH,-C2-15炔基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C2-15烯基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C1-15烷基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6;R5為選自由-H及-OH所組成之群組；以及R6為任意取代為-COOH,-COOC1-3烷基及-C1-3烷基-OH之一糖基。
    在另一方面，本發明係關於一種式I所示之化合物或其藥學上可接受鹽類在製備預防一個體之受結核分枝桿菌感染症狀藥物的用途。
    在另一方面，本發明係關於一種用於治療或預防一個體受結核分枝桿菌感染之症狀的醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項所述之化合物及一藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
    ezetimibe係為一種可用於降低血脂量的核准藥物，本發明實施例提供可信的資料，顯示ezetimibe可用於在單核細胞中抑制結核分枝桿菌的存活。ezetimibe之抗結核功效是部分地經由刺激CD13導致單核細胞活化而殺死結核分枝桿菌，以及部分地藉由消耗結核分枝桿菌生存所需之胞內養分。此外，本發明之實施例亦證實ezetimibe可用於直接殺死細胞外的結核分枝桿菌。依據此些結果，可建立一種利用ezetimibe治療受結核分枝桿菌感染之個體的用途。
    本發明將透過下列實施例說明。以下該些實施例不應被認為是限定本發明所請範圍，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可根據揭露內容加以作種種變化，惟該些變化仍未脫離本發明之精神及其所請之專利範圍。
    在進一步詳細說明本發明之實施例前，應同時參閱本發明步驟方法的相關裝置及其組成元件，以及應用易希替米(ezetimibe)、藥學上可接受鹽類於治療肺結核患者。
    以下是與本發明相關實驗之具體實施例。 材料及方法結核分枝桿菌的製備
    結核分枝桿菌係培養自馬偕紀念醫院之分枝桿菌實驗室。該些菌體培養於L-J斜面培養基(Lowenstein-Jensen medium)，37℃、10% CO2之濕潤空氣下。在對數中期(mid-log phase)時，收集菌落並以PBS重新懸浮。將混濁懸浮液適當稀釋至1x108bacteria/ml之濃度。 Ezetimibe的製備
    將ezetimibe藥片(Ezetrol,MSD Schering-Plough)溶解於丙酮並以離心(5 min,25℃)除去非活性成分。包含ezetimibe之上清液裝入已滅菌之離心管，並以風乾24小時除去丙酮。將備份溶於乙醇並保存於-20℃。 細胞外的殺菌動力學
    將菌株培養於7H9培養基，並將混濁懸浮液以含/不含不同濃度的ezetimibe之7H9培養基進行10倍稀釋以用於接種。殺菌效果之動力學係藉由測定OD 600 nm進行估算，接著接種於7H11培養基並計算菌落形成單位(CFU)。 細胞及細胞培養
    週邊血液單核細胞(Peripheral blood mononuclear cells)，以下簡稱單核細胞，係以全血利用Ficoll-Paque密度梯度離心法加以分離製備而成。將單核細胞置於CD14微珠中，之後以磁鐵將CD14陽性細胞分離。在前處理實驗中，將該些細胞培養於U型底部之96孔盤中，培養密度為2 x 105個細胞培養於200 μl的PRMI-1640培養基中(含10%胎牛血清(FCS))，並培養在有/無ezetimibe(溶於酒精)之下1小時。接著，將5 x 105個結核分枝桿菌加入至各孔中，接著靜置24小時。以台盼藍染色法(Trypan blue staining)檢測其存活率。在後處理實驗中，以結核分枝桿菌感染單核細胞1小時，並加入ezetimibe 24小時。在膽固醇補充實驗中，將水溶性膽固醇(購自Sigma)溶解於滅菌去離子水中，並加入至含/不含ezetimibe的培養液中。 流式細胞分析
    如前所述之受感染單核細胞，在加入或不加入(控制組)ezetimibe後，以PBS清洗以移除未結合的菌體，並以4%福馬林在4℃下固定24小時。將細胞以穿孔緩衝液進行穿孔，並以螢光素異硫氰酸鹽(FITC,fluorescein isothiocyanate)-共軛抗-結核分枝桿菌抗體於4℃下進行染色1小時。對結核分枝桿菌的胞內螢光強度進行流式細胞分析。染色後的細胞以FACS流式細胞儀(BD Bioscience)進行測定，並利用CellQuest軟體(BD Bioscience)進行分析。 菌落形成單位(CFU)計數
    如前所述的時間點，收集單核細胞並以PBS清洗三次。將一部分細胞以台盼藍進行處理，以評估其存活率並計算其細胞數目。將另一部分進行細胞溶解，係藉由加入100 μl 0.1% SDS於水中並震盪10分鐘。靜置10分鐘，加入900 μl H2O並將溶液於4℃下、以3400 g離心15分鐘。以PBS溶液回溶沉澱物，之後取50 μl的溶解物培養於L-J培養基及7H11培養基。將培養皿置於37℃、10% CO2培養箱中三個星期。將結果以每10,000個單核細胞之平均菌落形成單位(CFU)呈現。 尼羅紅染色法(Nile Redstaining)
    將尼羅紅(1 mg/ml)溶於丙酮中，並避光保存於4℃之下。將尼羅紅溶液加入細胞溶液(終濃度：1 μg/ml)中10分鐘，以PBS洗去多餘染料。以兩種光譜設定檢測尼羅紅螢光強度，分別是黃-金螢光：(FL1頻道，激發,488 nm；吸收,530±30 nm)係用於胞內中性脂，以及紅色螢光：(FL2頻道，激發,488 nm；吸收,585±21 nm)，係用於極性脂，其包含磷脂質、其他兩性脂及細胞膜的強疏水性蛋白。染色後的細胞以FACS流式細胞儀(BD Bioscience)進行測定，並利用CellQuest軟體(BD Bioscience)進行分析。 統計分析
    連續變數的分佈係以柯爾莫諾夫-斯米爾諾夫檢測(Kolmogorov-Smirnov test)測定。變數通過之常態檢測係以非成對t值檢定(unpaired t test)分析，而顯著不同分佈之變數係以曼惠二氏U檢定法(Mann-Whitney Test)進行分析，其數值以平均值(mean)±標準誤差均值(SEM)呈現。所有統計分析係以Prism 3.0軟體(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA)呈現。利用雙向檢測(Two-sided tests)，且當P<0.05被認為具有統計上的意義。 實施例
    以下實施例使用的材料及方法係依據前述內容所實施。 實施例1Ezetimibe對於結核分枝桿菌存活的效果
    如第1A圖所示，以較高濃度的ezetimibe處理後第二及第三個星期，可觀察到ezetimibe對於生長於7H9培養基的結核分枝桿菌之抑制效果。同時，在數量漸增的菌液中，亦可觀察到ezetimibe對於結核分枝桿菌生長的抑制效果(第1B圖)。在以ezetimibe(15及30 μg/ml)處理72小時，培養於7H11培養盤第三週之結核分枝桿菌的菌落形成單位(CFU)明顯減少(第1C圖)。 實施例2Ezetimibe對於結核分枝桿菌內化進入單核細胞的效果
    如第2A-2D圖所示，該些實驗係用於評估ezetimibe是否可影響結核分枝桿菌內化進入單核細胞，單核細胞係以ezetimibe前處理24小時或48小時。依據該些結果，以ezetimibe進行前處理之單核細胞可導致在48小時進入單核細胞的結核分枝桿菌下降至18.28%。如第2C-2D圖所示，以ezetimibe進行後處理之單核細胞可導致在24及48小時進入單核細胞的結核分枝桿菌分別下降至0.65%及26.02%。 實施例3Ezetimibe對於結核分枝桿菌在單核細胞之胞內存活的效果
    如第3圖所示，進行菌落形成單位(CFU)檢測以確認ezetimibe是否影響結核分枝桿菌在單核細胞之胞內存活及生長。在前處理實驗中，將單核細胞以ezetimibe處理1小時，接著以結核分枝桿菌感染24小時。以10 μg/ml及20 μg/ml ezetimibe(溶於酒精)處理後可使菌落形成單位每10,000個細胞數由7,358分別減少至5,880及4,000。在後處理實驗中，單核細胞先以結核分枝桿菌感染1小時，接著以ezetimibe處理24小時。以10 μg/ml及20 μg/ml ezetimibe(溶於酒精)處理後可使菌落形成單位每10,000個細胞數由8,320分別減少至4,090及2,858。
    如資料所示，無論是前處理或後處理實驗，ezetimibe可有效降低結核分枝桿菌在單核細胞之胞內存活。 實施例4Ezetimibe對於單核細胞之CD13表現之效果
    如第4圖所示，進行該些實驗係用於評估ezetimibe是否影響單核細胞之CD13表現。將單核細胞以ezetimibe前處理24或48小時，並以antiCD13抗體染色(WM15及WM47株)。依據該些實驗結果，以ezetimibe前處理之單核細胞可導致其CD13表現下降。
    如資料所示，ezetimibe可有效降低單核細胞之CD13表現，且CD13可能是ezetimibe的作用標的。 實施例5無論是否感染結核分枝桿菌，ezetimibe皆可降低單核細胞之膽固醇攝取
    如第5A-5B圖所示，單核細胞以結核分枝桿菌感染後，接著以ezetimibe處理24小時。利用尼羅紅染色法並藉由流式細胞分析評估細細胞內油滴(lipid droplets)。以兩種光譜設定檢測尼羅紅螢光強度，分別是黃-金螢光：(FL1頻道，激發,488 nm；吸收,530±30 nm)係用於胞內中性脂，以及紅色螢光：(FL2頻道，激發,488 nm；吸收,585±21 nm)，係用於極性脂。在未受結核分枝桿菌感染且提供膽固醇(10 μg/ml)的單核細胞中，觀察到FL1頻道的螢光強度顯著增加，而FL2頻道則無，ezetimibe(10 μg/ml及20 μg/ml)可抑制膽固醇攝取且減少FL1頻道的相對螢光強度分別從1.5下降至1.2及1.3。在受結核分枝桿菌感染且提供膽固醇(10 μg/ml)24小時的單核細胞中，觀察到FL1頻道的螢光強度顯著增加，而FL2頻道則無，ezetimibe(10 μg/ml及20 μg/ml)可抑制膽固醇攝取且減少FL1頻道的相對螢光強度分別從1.4下降至0.9及1.0。
    如前述資料所示，無論是否感染結核分枝桿菌，ezetimibe皆可降低單核細胞之膽固醇攝取。 實施例6在ezetimibe抑制結核分枝桿菌之胞內存活中膽固醇所扮演的角色
    如第6A-6B圖所示，進行菌落形成單位(CFU)檢測以確認在ezetimibe處理並提供膽固醇的情況下是否可影響結核分枝桿菌的胞內存活及生長。在後處理實驗中，將單核細胞先以結核分枝桿菌感染1小時，接著以ezetimibe分別處理24及72小時。以10 μg/ml及20 μg/ml ezetimibe處理並提供膽固醇24小時，其菌落形成單位每10,000個細胞數由10,600減少至7,692及4,800。然而，提供之膽固醇增加至20 μg/ml時，ezetimibe(10 μg/ml及20 μg/ml)之抑制細菌生長效果可恢復，且菌落形成單位計數分別為12,545及10,333/每10,000個細胞數。同時，在72小時處理的實驗中亦可發現相似的效果(第4B圖)。
    如資料所示，其顯示ezetimibe抑制結核分枝桿菌之胞內存活及生長的效果，可藉由另外提供高劑量的膽固醇而恢復。
    總體而言，上述資料顯示ezetimibe可顯著地影響結核分枝桿菌之胞內存活及生長。而ezetimibe之抗結核效果係為部分地透過CD13而導致單核細胞活化以藉此殺死結核分枝桿菌，且部分地干擾結核分枝桿菌存活所必需之膽固醇攝取。其同時證明了ezetimibe可直接於胞外殺死結核分枝桿菌。
    在本發明另一實施例中，揭露式I所示之化合物或其藥學上可接受鹽類在製備治療一個體之受結核分枝桿菌感染症狀藥物的用途，
    其中，R1係選自由下列所組成之群組：氯，氟,-C≡C-C1-6烷基-NR2R3,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基-NR2R3,-C1-8烷基-NR2R3,-C≡C-C1-4烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-(CH2)XCH=CH-C1-4烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-C1-6烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-C≡C-C1-6烷基-R3a,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基-R3a,-C1-8烷基-R3a-C≡C-C1-6烷基,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基,-C1-8烷基,-C2-15炔基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C2-15烯基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C1-15烷基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,且x為選自0,1,或2之整數；R2為個別地選自由-H及-C1-3烷基所組成之群組；R3為個別地選自由-H,-C1-3烷基,-C(O)-C1-3烷基,-C(O)-NR2R2,-SO2-C1-3烷基及-SO2-苯基所組成之群組；R3a為選自由-C(O)-NR2R2,-SO2-C1-3烷基，及-SO2-苯基所組成之群組；R4為選自由下列所組成之群組：-H,-OH,-C2-15炔基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C2-15烯基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C1-15烷基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6;R5為選自由-H及-OH所組成之群組；以及R6為任意取代為-COOH,-COOC1-3烷基及-C1-3烷基-OH之一糖基。
    前述式I所示之化合物可依據2008/7/17公開之WO專利Pub. No. 2008/085300(Devita,et al)所揭露內容合成而得，該專利所教示內容係可引用作為本說明書的參考。
    在本發明另一實施例中，揭露一種式I所示之化合物或其藥學上可接受鹽類在製備預防一個體受結核分枝桿菌感染症狀藥物的用途。相似地，該個體為哺乳類動物(例如人類)，且該化合物或其藥學上可接受鹽類係以口服、腸道外或局部性給藥。
    在本發明又一實施例中，揭露一種用於治療或預防一個體受結核分枝桿菌感染之症狀的醫藥組成物，其包括如上述之化合物及一藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。該醫藥組成物之劑型為藥片、膠囊、散劑、顆粒劑、液劑、乳劑、膠劑、皮下貼片、吸入劑、針劑、微膠囊或微脂體。該個體為哺乳類動物(例如人類)。
    在上述說明書中，已明確說明本發明之實施例。然而，本領域具有通常知識者當可理解並將請求項所請在不脫離其範圍及發明精神之下作種種變化。據此，說明書及其圖式僅作為說明而非用於限制本發明之範圍，且所有變化皆已包含於本發明之專利範圍。其優點、解決問題之技術手段，及任何可能構成該些優點、解決問題之技術手段的元件，皆不應被視為請求項中的必要元件。本發明係由所有請求項所定義，包括本案在審查過程中所作之任何修正，以及該些核准請求項之等效範圍。
    第1A-1C圖顯示漸增量的ezetimibe對於結核分枝桿菌存活的結果；
    第2A-2D圖顯示以ezetimibe前/後處理對於結核分枝桿菌內化進入單核細胞的結果；
    第3圖顯示菌落形成單位檢測以確認ezetimibe是否影響結核分枝桿菌在單核細胞之胞內存活及生長之結果；
    第4圖顯ezetimibe可有效降低單核細胞之CD13表現，且CD13可能是ezetimibe的作用標的；
    第5A-5B圖顯示單核細胞在有/無感染結核分枝桿菌後有/無處理以ezetimibe 24小時之尼羅紅染色結果；
    第6A-6B圖顯示其顯示藉由提供高劑量的膽固醇可使ezetimibe恢復對於結核分枝桿菌之胞內存活之抑制效果。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種式I所示之化合物或其藥學上可接受鹽類在製備治療一個體之受結核分枝桿菌感染症狀藥物的用途， 其中，R1係選自由下列所組成之群組：氯，氟,-C≡C-C1-6烷基-NR2R3,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基-NR2R3,-C1-8烷基-NR2R3,-C≡C-C1-4烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-(CH2)XCH=CH-C1-4烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-C1-6烷基-CH-(CH2-NR2R3)2,-C≡C-C1-6烷基-R3a,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基-R3a,-C1-8烷基-R3a-C≡C-C1-6烷基,-(CH2)XCH=CH-C1-6烷基,-C1-8烷基,-C2-15炔基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C2-15烯基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C1-15烷基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,且x為選自0,1,或2之整數；R2為個別地選自由-H及-C1-3烷基所組成之群組；R3為個別地選自由-H,-C1-3烷基,-C(O)-C1-3烷基,-C(O)-NR2R2,-SO2-C1-3烷基及-SO2-苯基所組成之群組；R3a為選自由-C(O)-NR2R2,-SO2-C1-3烷基，及-SO2-苯基所組成之群組；R4為選自由下列所組成之群組：-H,-OH,-C2-15炔基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C2-15烯基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6,-C1-15烷基單-或複-取代為-OH及任意取代為R6;R5為選自由-H及-OH所組成之群組；以及R6為任意取代為-COOH,-COOC1-3烷基及-C1-3烷基-OH之一糖基。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該個體為一哺乳類動物。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該哺乳類動物為人類。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該化合物或其藥學上可接受鹽類係以口服、腸道外或局部性給藥。
    [5] 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該化合物為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮。
    [6] 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受鹽類在製備預防一個體受結核分枝桿菌感染症狀藥物的用途。
    [7] 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該個體為一哺乳類動物。
    [8] 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該哺乳類動物為人類。
    [9] 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該化合物或其藥學上可接受鹽類係以口服、腸道外或局部性給藥。
    [10] 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該化合物為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮。
    [11] 一種用於治療或預防一個體受結核分枝桿菌感染之症狀的醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項所述之化合物及一藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
    [12] 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物之劑型為藥片、膠囊、散劑、顆粒劑、液劑、乳劑、膠劑、皮下貼片、吸入劑、針劑、微膠囊或微脂體。
    [13] 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該個體為一哺乳類動物。
    [14] 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中該哺乳類動物為人類。
    [15] 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該化合物為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP2494974A1|2012-09-05|
    EP2494974B1|2016-03-23|
    US20120225113A1|2012-09-06|
    US8455474B2|2013-06-04|
    TWI434683B|2014-04-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US5631365A|1993-09-21|1997-05-20|Schering Corporation|Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents|
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    法律状态:
    2020-01-21| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US13/041,047|US8455474B2|2011-03-04|2011-03-04|Method for treating tuberculosis|
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